Constantius bizánci császár rendelte meg az első Hagia Sophia építését i. sz. 360-ban. Az első templom építésének idején Isztambul Konstantinápoly néven volt ismert, nevét I. Konstantinról, a Bizánci Birodalom első uralkodójáról kapta. Az első Hagia Sophia fából készült tetővel rendelkezett. Az építményt I. sz. 404-ben porig égették a zavargások során, amelyek Konstantinápolyban az akkori császár, Arkadiosz családján belüli politikai konfliktusok miatt törtek ki. Arkadiosz utódja, II. Theodosiosz császár újjáépíttette a Hagia Sophia-t, és az új építmény 415-ben készült el. A második Hagia Sophia öt hajóból és egy monumentális bejáratból állt, és szintén fából készült tetővel fedték. Kicsivel több mint egy évszázaddal később azonban ez ismét végzetes hibának bizonyult a görög ortodox hit fontos bazilikája számára, mivel az építményt másodszor is felgyújtották az 527 és 565 között uralkodó I. Justinianus császár elleni lázadások során.

Mivel Justinianus nem tudta helyrehozni a tűz okozta károkat, 532-ben elrendelte a Hagia Sophia lerombolását és megbízta Isidoros és Anthemios neves építészeket egy új bazilika építésével. A harmadik Hagia Sophia 537-ben készült el, és ma is áll.

A harmadik és egyben utolsó Hagia Sophia valóban figyelemre méltó építmény. Az ortodox bazilikák hagyományos tervezési elemeit ötvözte egy nagy, kupolás tetővel, egy félkupolás oltárral és két tornáccal. A kupola tartóíveit hat szárnyas angyalt ábrázoló mozaikok borítják. Justinianus császár egy olyan nagy bazilika létrehozására törekedett, mely az egész Bizánci Birodalmat képviseli és elrendelte, hogy az uralma alatt álló tartományok küldjenek építészeti alkotásokat az építéshez. A padlóhoz és a mennyezethez használt márványt Anatóliában és Szíriában állították elő, míg más téglák - melyeket a falakhoz és a padló egyes részeihez használtak - egészen Észak-Afrikából érkeztek. A Hagia Sophia belsejét hatalmas márványtáblák borítják, amelyeket úgy terveztek, hogy mozgó vizet imitáljanak. A Hagia Sophia 104 oszlopát pedig az efezusi Artemisz templomból, valamint Egyiptomból importálták.

Mivel az iszlám volt az oszmánok központi vallása, a Hagia Sofia-t mecsetté renoválták át. Az átalakítás részeként az oszmánok az eredeti ortodox témájú mozaikok közül sokat a Kazasker Mustafa İzzet által tervezett iszlám kalligráfiával fedtek le. A táblákon vagy medalionokon, amelyeket a templomhajó oszlopaira függesztettek, Allah, Mohamed próféta, az első négy kalifa és a próféta két unokája neve szerepel. A főkupolán lévő mozaikot - amelyről úgy tartják, hogy Krisztus képe - szintén arany kalligráfiával borították.

A mecsetek hagyományai szerint egy mihrabot építettek a falba, hogy jelezzék az iszlám egyik szent városának, Mekkának az irányát. Ebben az időszakban négy minaretet is építettek az eredeti épülethez, részben vallási céllal - a müezzin számára, mely imára hív - részben pedig azért, hogy megerősítsék a szerkezetet a várost ez idő tájt sújtó földrengések után. 1847 és 1849 között svájci építészek vezetésével a Hagia Sofia átfogó felújításon esett át.

A Hagia Sofia politikai és vallási szerepe még ma fontos, közel 100 évvel az Oszmán Birodalom bukása után. 1935-től 2020-ig a legendás építményt a nemzeti kormány múzeumként működtette. 2013-tól kezdve az ország egyes iszlám vallási vezetői arra törekedtek, hogy a Hagia Sofia ismét mecsetként nyíljon meg, míg végül 2020 júliusában sikerrel jártak és ismét ilyen minőségében várja a látogatókat.